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張德清課題組與趙睿課題組合作在促進腫瘤細胞凋亡的分子開關研究方面取得新進展
2022-09-02 | 編輯:lry | 【 】【打印】【關閉

  作為智能探針,活性動態可控的分子開關是研究和干預生命過程的有利工具。光作為一種非侵入性的控制參數,具有高度正交性和時空精度,在調控分子功能中具有獨特優勢。常用光開關分子(如:偶氮苯和二芳基乙烯等)存在響應波長短、調控方式單一、缺乏分子靶標等問題,制約了它們在生命體系中的應用。 

  在國家自然科學基金委、科技部和中國科學院的支持下,化學所有機固體院重點實驗室張德清研究員課題組和活體分析化學院重點實驗室趙睿研究員課題組合作,開展了以四苯乙烯為關鍵骨架的靶向生物探針方面的研究。在前期研究工作中,研究人員設計合成了具有不同長度烷基側鏈的四苯乙烯吡啶鹽分子,研究了它們與蛋白靶標的相互作用,進而構建了線粒體自噬過程的新探針,通過自噬干預新策略,實現了對高惡性腦腫瘤細胞增殖的有效抑制(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 10042-10051)。 

  最近,兩個課題組共同設計合成了具有順-反異構轉化的四苯乙烯化合物(T-P),該分子不僅具有可見光響應的順反異構特性,而且在生物體系中,其順-反異構比率受白蛋白的影響:cis T-P與白蛋白形成緊密結合的復合物,在光致異構后成為穩定存在的主要構型。進一步研究發現,T-P特異性識別腫瘤細胞標志物堿性磷酸酶(ALP)并發生水解,生成具有促進細胞凋亡的產物。通過解析T-P分子空間構型與生物活性的構效關系,提出了利用可見光和體內蛋白靶標動態變化抑制或激活細胞凋亡的新策略(圖1)。在血液遞送過程中,T-P與白蛋白形成穩定復合物,降低了生物毒性。在ALP高表達的腫瘤部位,T-P從白蛋白復合物切換為ALP結合狀態,特異性進入并損傷癌細胞。利用光觸發的順反異構和環境白蛋白含量變化,實現了cis T-P抗腫瘤活性的原位激活和trans T-P細胞毒性的按需調節,為構建活性動態可控的新型光功能分子提供了新思路,可望為腫瘤精準治療提供新策略。相關研究成果近期發表于Angew. Chem. Int. Ed. (2022, 61, e202208378),文章的第一作者是黃嫣嫣副研究員,通訊作者是張德清研究員和趙睿研究員。 

1 可見光和蛋白靶標多重響應的順反異構體用于腫瘤細胞凋亡調控 

    

    

  有機固體院重點實驗室 

2022年9月5日   

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